ملخص: MAP4343 ، مركب تجريبي مضاد للاكتئاب عكس استهلاك الكحول في نماذج الفئران المصابة باضطراب تعاطي الكحول. تمهد النتائج الطريق لاستخدام المركب لعلاج AUD في البشر.
مصدر: معهد سالك
قد يكون مركبًا تجريبيًا مضادًا للاكتئاب له آلية عمل فريدة من نوعها فعالًا أيضًا ضد اضطرابات تعاطي الكحول ، وفقًا لدراسة ما قبل السريرية أجرتها شركة Scripps Research.
في الدراسة ، التي نُشرت في 20 يناير 2023 ، في علم الادوية النفسية والعصبيةوجد الباحثون أن عدة أسابيع من العلاج باستخدام الجزيء MAP4343 أدى إلى عكس الاستهلاك المفرط للكحول في الفئران التي صاغت هذه الحالة.
MAP4343 ، جزيء شبيه بالستيرويد ، يخضع حاليًا للتجارب السريرية كمضاد للاكتئاب ، على الرغم من أن آلية عمله المحتملة ، والتي تتضمن تعديل البروتينات الهيكلية في الخلايا ، لا تشبه أي مضاد اكتئاب آخر أو علاج للاضطرابات المرتبطة بالكحول.
“تشير هذه النتائج الواعدة إلى أنه يجب علينا اختبار MAP4343 على الأشخاص كعلاج محتمل لاضطرابات تعاطي الكحول” ، كما يقول المؤلف الرئيسي للدراسة Candice Contet ، دكتوراه ، أستاذ مشارك في قسم الطب الجزيئي في Scripps Research.
المؤلف الأول كان جيوفانا ماسيدو ، دكتوراه ، باحث ما بعد الدكتوراه في مختبر كونت أثناء الدراسة.
يقدر الباحثون أن أكثر من 100 مليون شخص في جميع أنحاء العالم يعانون من اضطراب تعاطي الكحول وأنه يمثل أكثر من 5 ٪ من إجمالي العبء العالمي للمرض والإصابة. هناك حاجة ماسة إلى علاجات أفضل لأن الخيارات الحالية ، والتي تشمل عقار النالتريكسون ، عادة ما تفشل في منع الانتكاس.
تقليديا ، سعى الباحثون إلى علاج اضطرابات تعاطي الكحول عن طريق منع الآثار المجزية لاستهلاك الكحول – كما يفعل النالتريكسون – أو عن طريق عكس القلق وعدم الارتياح الذي يحدث بعد الانسحاب من الكحول.كحول وتعزيز الانتكاس.
ومع ذلك ، فقد وجدت الدراسات الحديثة في أدمغة القوارض والبشر أدلة على أن اضطرابات تعاطي الكحول يمكن أن تعطل الإنتاج الطبيعي و / أو تنظيم البروتينات الهيكلية الرئيسية في خلايا الدماغ. تشمل هذه البروتينات التوبولين ، المكون الرئيسي للبنى التي تسمى الأنابيب الدقيقة ، والتي تستخدمها الخلايا لوظائف مختلفة ، بما في ذلك انقسام الخلايا والنقل الداخلي للجزيئات.
لم يتضح بعد الرابط الدقيق بين اضطرابات التيوبولين والأنابيب الدقيقة واستهلاك الكحول ، لكن الأدلة المتاحة تشير إلى أن هذه الاضطرابات تساعد في الحفاظ على الاعتماد على الكحول ، لذا فإن عكسها قد يوفر استراتيجية علاج أكثر فعالية.
من المحتمل أن يؤدي MAP4343 هذا الدور العلاجي ، لأنه من المعروف أنه يعزز تجميع بروتينات التوبولين في الأنابيب الدقيقة. كشفت الدراسات قبل السريرية أيضًا أن MAP4343 له خصائص مضادة للاكتئاب ، وتقوم مطوره MAPREG ، شركة التكنولوجيا الحيوية الفرنسية ، حاليًا باختباره في التجارب السريرية على مرضى الاكتئاب.
في الدراسة الجديدة ، اختبر الفريق MAP4343 على الفئران التي صممت اضطراب تعاطي الكحول. في هذا النموذج القياسي ، يؤدي التعرض المتقطع لبخار الكحول إلى حالة من الاعتماد ، بحيث تستهلك الحيوانات المزيد والمزيد من الكحول عندما تتاح لها الفرصة للشرب كل يوم – وفي غضون أسابيع قليلة تصل إلى مستويات تسمم DUI. طوعا، بمحض ارادتك.
ومع ذلك ، عندما عولجت لمدة ستة أسابيع بجرعات متزايدة من MAP4343 ، خفضت الفئران المعتمدة على الكحول متوسط مدخولها اليومي إلى ما يقرب من المستويات التي شوهدت في فئران التحكم غير المعتمدة ، والتي لم تتأثر نسبيًا بالعلاج. قام MAP4343 أيضًا بتطبيع مستويات الدم من هرمون الإجهاد الكورتيكوستيرون ، والتي تكون أقل في الحيوانات التي تعتمد على الكحول والتي تضطر إلى الامتناع عن شرب الكحول.
خلص كونتي وزملاؤه إلى أنه يجب أيضًا اختبار MAP4343 سريريًا ضد اضطرابات تعاطي الكحول.
إن فهم الآلية الدقيقة لعمل MAP4343 هو هدف رئيسي آخر متبقي. في هذه الدراسة ، وجد الباحثون أن الفئران التي تعتمد على الكحول في حالة انسحاب الكحول لديها مستويات منخفضة بشكل غير طبيعي من شكل متغير من التوبولين (يسمى أستيل ألفا توبولين) في قشرة الفص الجبهي الإنسي. من المعروف أن هذه المنطقة من الدماغ تساعد في تنظيم استهلاك الكحول وغالبًا ما تتأثر باضطرابات تعاطي الكحول.
“من المعروف أن أستلة التوبولين تعمل على تغيير الخصائص الميكانيكية للأنابيب الدقيقة ومن الممكن أن يعمل MAP4343 ضد الاستهلاك المفرط للكحول من خلال عكس هذا التغيير” ، كما يقول كونتيت. “هذا شيء نعتزم التحقيق فيه الآن.”
حول هذا AUD وأخبار أبحاث علم الأدوية النفسية
الكاتب: المكتب الصحفي
مصدر: معهد سالك
اتصال: المكتب الصحفي – معهد سالك
صورة: الصورة في المجال العام
البحث الأصلي: حرية الوصول.
“يعكس MAP4343 المزمن زيادة استهلاك الكحول في نموذج فأر لاضطراب تعاطي الكحولبقلم جيوفانا سي ماسيدو وآخرون. علم الادوية النفسية والعصبية
أنظر أيضا
ملخص
يعكس MAP4343 المزمن زيادة استهلاك الكحول في نموذج فأر لاضطراب تعاطي الكحول
يمكن أن تحدث اضطرابات تعاطي الكحول عن طريق التعزيز السلبي. ارتبطت التعديلات في الهيكل الخلوي الدقيق بالأنابيب الدقيقة بتنظيم الحالة المزاجية في سياق الاكتئاب.
والجدير بالذكر أن MAP4343 ، أحد مشتقات البريغنينولون المعروف بتعزيزه لتجميع التوبولين ، له خصائص مضادة للاكتئاب.
في هذه الدراسة ، اختبرنا الفرضية القائلة بأن MAP4343 قد يقلل من الإفراط في شرب الكحول في نموذج الفأر للاعتماد على الكحول من خلال تطبيع التأثير أثناء الانسحاب.
كان لدى ذكور الفئران البالغة C57BL / 6J وصول محدود إلى استهلاك الكحول الطوعي ، وتم تحفيز زيادة استهلاك الإيثانول عن طريق استنشاق بخار الإيثانول المتقطع المزمن (CIE). أدى إعطاء MAP4343 المزمن ، ولكن ليس الحاد ، إلى تقليل استهلاك الإيثانول وكان هذا التأثير أكثر وضوحًا في الفئران المعرضة لـ CIE.
كان هناك تفاعل معقد بين تأثيرات MAP4343 والكحول على السلوكيات العاطفية. في المتاهة المرتفعة ، كان MAP4343 المزمن يميل إلى زيادة استكشاف الذراع المفتوحة في الفئران الساذجة للكحول ، ولكنه قلل ذلك في الفئران المسحوبة بالكحول. في اختبار تعليق الذيل ، قلل MAP4343 المزمن بشكل انتقائي من عدم الحركة في الفئران التي تشرب الكحول المعرضة للهواء.
أخيرًا ، واجه MAP4343 المزمن تقليل الكورتيكوستيرون في البلازما الناجم عن CIE. كشف التحليل الموازي لتعديلات ما بعد الترجمة التيبيولين عن انخفاض مستوى الأستلة في α-tubulin في قشرة الفص الجبهي الإنسي للفئران التي تمت إزالتها من CIE.
بشكل عام ، تدعم هذه البيانات أهمية الأنابيب الدقيقة كهدف علاجي لعلاج AUD.